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La malattia 2018-07-20T17:28:32+00:00

La malattia

Che cosa è la Sindrome da Deficit di Glut1

La sindrome da deficit del trasportatore di glucosio di tipo 1 (Deficit di glut1, G1D, Glut1D,
Malattia di De Vivo o Glut1DS) è una malattia genetica che interessa il metabolismo cerebrale. Il Glut1 è la proteina responsabile del trasporto del glucosio attraverso la barriera emato-encefalica e agisce in modo indipendente come regolatore di alcune funzioni cerebrali; è prodotta dal gene SLC2A1, situato sul cromosoma 1. Se questo gene è danneggiato da una mutazione, la proteina non viene prodotta in quantità sufficiente e il trasporto del glucosio nel cervello è compromesso.
Poiché il glucosio è la fonte primaria di carburante per il cervello ed è importante per il metabolismo cerebrale e la funzione neurale, nei pazienti con deficit di Glut1 il cervello non riceve le componenti metaboliche fondamentali necessarie per la sua normale crescita e il suo funzionamento.

Per semplificare, un cervello con Glut1DS è sempre affamato e non può svolgere adeguatamente le sue normali funzioni: la capacità di pensare, imparare, controllare i movimenti del corpo e comunicare. Questi disturbi rappresentano i sintomi più evidenti del deficit di Glut1.

“La sindrome da carenza di trasportatore del glucosio di tipo 1 è un disturbo neurologico geneticamente determinato, curabile, causato da insufficiente trasporto di glucosio nel cervello. È causato da una mutazione nel gene SCL2A1, che è finora l’unica nota per essere associata a questa condizione.
La sindrome da carenza di GLUT1 è una malattia rara, in letteratura non sono stati descritti più di 350 casi. Tuttavia, le continue nuove segnalazioni di cosiddetti casi atipici e la dimostrazione nella popolazione di epilessie “idiopatiche” di una percentuale superiore all’1% della mutazione convalidata in SLC2A1, suggeriscono che l’incidenza della sindrome da carenza di GLUT1 potrebbe essere più elevata ma che sia ancora un malattia sotto diagnosticata perché poco conosciuta.
La sindrome da carenza di trasportatore del glucosio di tipo 1 consiste in un ampio spettro clinico che di solito presenta disabilità cognitiva, epilessia, discinesia parossistica indotta dall’esercizio fisico, microcefalia acquisita, anemia emolitica, disturbi dell’andatura e disprassia in diverse combinazioni. Tuttavia, ci sono altre manifestazioni cliniche che consideriamo ugualmente peculiari ma che finora sono state descritte in modo insufficiente e che non vengono interpretate come riferibili alla sindrome del trasportatore del glucosio.

Esiste una terapia specifica per la sindrome che è rappresentata dalla dieta chetogenica ma tale terapia non è di facile esecuzione pratica e comporta un importante sforzo sia per i piccoli pazienti che per le loro famiglie.

Sono in corso studi in varie parti del mondo relativi ad una possibile terapia genica della malattia”.

Prof. Pierangelo Veggiotti – Professore ordinario di Neuropsichiatria Infantile (Dipartimento di Scienze biomediche e cliniche L. Sacco – Università di Milano) e Direttore unità operativa complessa di Neurologia Pediatrica Ospedale V. Buzzi

“La Sindrome da Deficit del Trasportatore di Glucosio tipo 1 (GLUT1DS), o Malattia di De Vivo, è una patologia rara, causata da mutazione del gene SLC2A1 che compromette il regolare trasporto del glucosio attraverso la barriera emato-encefalica dal sangue al cervello.

Le manifestazioni più caratteristiche della sindrome sono epilessia – spesso farmacoresistente-, disabilità intellettiva e disturbo del movimento. Sono però presenti anche sintomi altamente specifici che se riconosciuti rapidamente possono accelerare la diagnosi, come i disturbi della motilità oculare (crisi oculogire con esordio caratteristico nei primi mesi di vita), la disartria, la discinesia parossistica indotta dall’esercizio e la facile affaticabilità con peggioramento della sintomatologia neurologica come l’atassia durante il digiuno, lo stress fisico ed emotivo.

La diagnosi è sicuramente clinica con riconoscimento della sintomatologia caratteristica, poi viene confermata con l’analisi liquorale da puntura lombare e con l’indagine genetica.

La dieta chetogenica è al momento l’unica terapia possibile per i pazienti affetti da deficit di GLUT1. I corpi chetonici forniscono l’energia alternativa necessaria all’encefalo in difetto di zuccheri e permette un trattamento efficace delle crisi epilettiche, del disturbo del movimento, mentre per il deficit cognitivo i risultati sono variabili.  I pazienti con GLUT1 devono iniziare la dieta il prima possibile, per prevenire e/o trattare le manifestazioni patologiche della sindrome e poi continuarla per tutta la vita.

Nuove frontiere il per trattamento del GLUT1DS sono l’utilizzo di farmaci “alternativi” alla dieta chetogenica, che hanno lo stesso meccanismo di induzione di chetosi senza però le restrizioni alimentari della dieta, come la trieptanoina, gli esteri chetonici e i trigliceridi a catena media (acido decanoico). Sono inoltre in corso gli studi su modelli animali per la terapia genica.”

Dott.ssa De Giorgis Valentina – Responsabile f.f del Centro di Epilettologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Unità Operativa di Neurologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza. Fondazione Mondino, Istituto Neurologico Nazionale a Carattere Scientifico, IRCCS. Pavia.

Sintomi e disturbi

I sintomi della sindrome di deficit di Glut1 sono numerosi e variano da un paziente all’altro: alcuni possono essere costanti (come le difficoltà cognitive e motorie), altri saltuari (come le crisi epilettiche o il mal di testa). Non tutti i pazienti presentano tutti i sintomi o hanno la stessa gravità o frequenza.

I disturbi si possono schematicamente dividere in quattro macro-categorie: convulsioni (crisi epilettiche), disturbi cognitivi, del comportamento e del movimento.

  1. CRISI EPILETTICHE

I pazienti in genere iniziano a manifestare convulsioni a 3-6 mesi di età, ma in alcuni si verificano molto più tardi.

Le crisi di assenza, i movimenti a scatti e le “head drops” (atonie del capo) sono le più comuni, sebbene possano verificarsi altri tipi di crisi: tonico-clonico generalizzate, focali, miocloniche, assenze atipiche, atoniche o non classificate.

La frequenza, la gravità e i tipi di crisi possono variare notevolmente tra i pazienti.

Inoltre l’epilessia dei pazienti Glut1DS non è facilmente gestita con farmaci anti-epilettici (farmacoresistenza).

  1. DISTURBI COGNITIVI

Man mano che le tappe dello sviluppo ritardano, i sintomi cognitivi diventano più evidenti. I deficit cognitivi possono spaziare da leggere difficoltà di apprendimento, a gravi disabilità intellettive; spesso anche la parola ed il linguaggio sono compromessi.

  1. DISTURBI COMPORTAMENTALI

I sintomi comportamentali sono di vario tipo e possono includere: breve durata del livello di attenzione e ritardi nel raggiungimento di comportamenti appropriati all’età.

La grande socievolezza è invece un punto di forza nei pazienti Glut1DS.

4.DISTURBI DEL MOVIMENTO

I disturbi del movimento si riferiscono alla qualità delle funzioni motorie.

Camminare può essere difficile perché le gambe sono rigide (spasticità), l’equilibrio è scarso (atassia), o la postura è “attorcigliata” (distonia).

Deficit motori fini possono influenzare la qualità della parola e le abilità manipolative, come la scrittura. Queste anomalie possono essere costanti o intermittenti (parossistiche).

  1. ALTRI SINTOMI INTERMITTENTI

Altri sintomi intermittenti possono includere: mal di testa, confusione e perdita di energia stanchezza e spossatezza con peggioramento del disturbo motorio spesso indotti dal digiuno o dall’attività fisica.

Alcuni bambini possono sperimentare occasionali movimenti anormali della testa e degli occhi (saccadi aberranti dello sguardo). Un sintomo molto caratteristico e specifico della sindrome sono inoltre i movimenti oculari anomali, che esordiscono spesso entro i primi mesi di vita, possono durare solo pochi mesi o persistere fino all’età scolare.

Tutti i sintomi sopra descritti possono essere influenzati dall’assunzione di cibo: il peggioramento si verifica con la fame, specialmente prima dei pasti, durante i periodi di digiuno, e appena dopo essersi svegliati al mattino. Miglioramenti temporanei dei sintomi possono essere annotati dopo aver mangiato.

Tutti i sintomi possono essere aggravati o innescati anche da altri fattori come la stanchezza e lo sforzo fisico, il calore, l’ansia e la malattia

Il quadro dei sintomi per ciascun paziente può evolversi e cambiare nel tempo, con la crescita e lo sviluppo nell’adolescenza e nell’età adulta.

Diagnosi e terapia

La diagnosi precoce è fondamentale per iniziare la terapia durante le prime fasi di sviluppo del cervello.

Per una corretta diagnosi, è importante conoscere i sintomi di Glut1DS, che tuttavia sono simili a quelli di altre malattie.

Quando, per via dei sintomi, si sospetta un deficit di Glut1, deve essere eseguita una puntura lombare a digiuno: se le concentrazioni nel fluido spinale di glucosio (e talvolta lattato) sono inferiori al normale, questi risultati supportano il sospetto clinico e giustificano la diagnosi di Glut1DS.

L’analisi genetica, se positiva, evidenzierà una mutazione genetica nel gene SLC2A1 e confermerà  la diagnosi  (sebbene non siano state identificate mutazioni genetiche in circa il 15% dei pazienti con Glut1DS).

Ad oggi sono in corso studi per poter effettuare una diagnosi con un semplice test ematico.

Attualmente non esiste una cura per la sindrome da deficit di Glut1; tuttavia esistono trattamenti efficaci che aiutano a nutrire il cervello in crescita e possono prevenire e controllare molti sintomi.

La dieta chetogenica è l’attuale standard di trattamento: controlla infatti efficacemente la maggior parte delle crisi epilettiche e migliora i disturbi del movimento in circa i due terzi dei pazienti con Glut1DS.

Per i pazienti che seguono una dieta chetogenica vi è anche evidenza di benefici cognitivi; la maggior parte dei genitori riferisce inoltre un miglioramento notevole nei livelli di energia, di equilibrio, di coordinazione e di concentrazione.

Altri potenziali trattamenti (oggetto di ricerca e di trials clinici) includono la terapia dietetica con triptanoina (olio C7), olio C10 e chetoni esogeni / esteri chetogeni esogeni.

Esistono anche alcune prove aneddotiche per i benefici derivati dall’integrazione con acido alfa lipoico e dalla somministrazione di acetazolamide (Diamox).

I farmaci antiepilettici spesso non sono efficaci, sebbene alcuni pazienti sperimentino un controllo delle crisi migliorato con un singolo farmaco anti-epilettico. L’acido valproico e il fenobarbitale che vengo spesso utilizzati come farmaci antiepilettici nelle comuni epilessie potrebbero peggiorare il trasporto del glucosio nei pazienti con deficit di GLUT1.

Benefici della terapia riabilitativa

Le attività riabilitative sono importanti poiché la maggior parte dei pazienti con Glut1DS presenta disturbi del movimento e disturbi del linguaggio; la fisioterapia e la logopedia sono standard per la maggior parte dei pazienti, specialmente durante l’infanzia. Molte famiglie riportano anche benefici aggiuntivi mediante terapia acquatica, ippoterapia, strategie di apprendimento specifiche e terapia comportamentale.

Apprendimento e scuola

Anche se i livelli di abilità cognitiva tra i pazienti con Glut1DS variano notevolmente, gli studi hanno dimostrato che le seguenti caratteristiche cliniche sono comuni nella maggior parte dei casi.

Le aree di debolezza includono:

– QI e punteggi di comportamento adattivo ridotti

– funzioni esecutive compromesse

– deficit di memoria verbale e del linguaggio espressivo

– carenze nelle capacità di motricità fine e nella coordinazione

– limitata attenzione visiva ai dettagli

– debolezze nelle capacità analitiche astratte

– difficoltà nel trasferire l’apprendimento a nuovi contesti.

Le aree di forza includono:

– linguaggio ricettivo o comprensione

– abilità sociali

– carattere aperto, empatico, e giocherellone

– perseveranza.

Quando si definiscono programmi didattici per i pazienti con Glut1DS, è importante basarsi sui punti di forza, perché i punti di debolezza possano risolversi. I servizi scolastici e di supporto più appropriati variano in base ad esigenze individuali e alle risorse disponibili. Alcuni pazienti hanno benefici in un programma di formazione classico, con sostegno; altri hanno bisogno di un ambiente più specialistico.

Fondamentale è che i membri della famiglia partecipino attivamente nello sviluppo e nell’attuazione di piani scolastici e nell’educazione, collaborando e creando partnership con il personale scolastico, al fine di soddisfare al meglio le esigenze uniche e individuali di ogni paziente con Glut1DS.